当扩廓和孛罗打架的时候，陈友谅和朱元璋也在进行你死我活的斗争。

　　由于陈友谅数次败给朱元璋，丧失大片土地，他心中十分的愤恨，更为可气的是，自从他败逃武昌后，江西那帮原本效忠于他的部将在他失败的时候纷纷投靠了朱元璋，没有一个人拿起武器为他效忠。

　　为了报仇雪恨，陈友谅厉兵秣马，疯狂备战，他建造了更为巨大的战船，这些巨无霸高数丈，上下三层，甲板上可以跑马，还有可以掩护弓箭手的包铁塔楼，船体外层橹箱还用铁皮包裹，船得尾部高得可以爬上任何城墙，可以称作他那个时代的航空母舰。

　　很快的，他的机会就来了，察罕的养子扩廓攻克益都，解放了山东全境，刘福通部队作为北方唯一存在的义军，如同落单的旷野之兔，人人得而逐之。

　　张士诚没有胆量深山打虎，却还善于草丛捉兔，攻取安丰，不仅可以扩大领土，还可拊朱元璋之背，何乐而不为？张士诚派大将吕珍前去攻打安丰，巢湖水师昔日的仇人左君弼也带了一支人马协助吕珍作战，刘福通部队数万人马困在城内，饥不可奈，战马杀吃完了，便把老弱妇孺杀了来吃，有些埋在地下的死尸己经腐烂，也扒出来充饥，还有把井底的泥土团成丸子，用人油炸了吃。

　　情急之下刘福通向朱元璋求援，朱元璋对援助刘福通没什么兴趣，但不愿失去北方的屏障，更不愿看到张士诚做大，决定出兵。谋士刘基一向歧视红军，他劝朱元璋不要出兵，以免陷入东西两线作战的困境，但是朱元璋没有采纳他的意见。

　　朱元璋亲自率领主力救援安丰，但为时己晚，吕珍己经攻破安丰，杀死了刘福通，朱元璋打跑了吕珍，将大宋皇帝韩林儿救出后安置在滁州，朱元璋随后回到南京，但是战事并没有结束，巢湖水师将领执意要找左君弼报仇，朱元璋无奈之下只好同意，派徐达、常遇春等人进攻左君弼的驻地庐州，然而庐州是块难啃的骨头，明军包围了四个月也没有拿下，元军乘机攻占了防守空虚的安丰。

　　陈友谅见朱元璋主力东移，感觉到机会来了，于是发兵东下。他的目标是收复江西，并教训那些在他失败时投降朱元璋的当地守将，而不是像以往那样与朱元璋争夺长江沿岸城池，更不是要攻打南京消灭朱元璋，因此没有乘虚直捣南京，很显然他己经从前几次的失败中认识到了朱元璋的厉害，野心收敛了许多。但朱元璋并不了解陈友谅战略目标的调整，还以为陈友谅战略眼光短浅错失了战机，因此嘲笑了他。

　　由于这次的对手是松散的江西军阀，而他又有了超级战舰，陈友谅躇蹰满志，以为胜券在握，载着家属和百官，空国而来，他要让众人共同分享他称帝以来的首场胜利，以增强自己的说服力。

　　舰队经过长途跋涉，出现在南昌城外的赣江上，陈友谅计划重现太平战役时的场景，从船尾突袭攻占城池，但是他一到南昌就傻了眼，因为南昌的新城墙向内收缩了一段距离，陈友谅的蝎子战术无法实施，一场突袭变成了攻坚战。

　　朱元璋的侄子朱文正、参政邓愈、元帅赵德胜、薛显等率军坚守洪都，打退了汉军的一次次进攻，汉军破坏了一段城墙，但是邓愈率军拼死堵住了这个缺口，紧接着建了一个半圆形的工事替代了这段城墙。

　　城内明军出城攻击并重创汉军，但是明军的伤亡也很大，元帅赵德胜以下多人战死，南昌守军假意投降，获得了休战的机会，他们利用这个时间向朱元璋通风报信。在围攻南昌的同时，陈友谅分兵攻陷了吉安、临江、无为等地，他希望江西那些投降了朱元璋的地区能够回心转意，重新回到他的怀抱。

　　陈友谅在江西大发威的时候，南京方面的反应稍显迟顿，这不是情报的原因，而是朱元璋被两件事情捆住了手脚，一是徐达等人正在攻打庐州，难以分兵；二是靠近吴军边界的诸全要塞守将谢再兴叛投张士诚，朱元璋派胡德济领兵前去平叛。

　　朱文正派千户张子明夜色乘小舟摸出敌营到南京告急，张子明夜行昼止，走了半个月才到达南京，朱元璋听到张子明的汇报后，对他说：“你回去告诉文正，让他再坚守一个月，我一定会让陈友谅有来无回。”

　　张子明带着朱元璋的指令返回南昌，不幸在湖口被陈友谅的士兵捉住，陈友谅对他说：“只要你能诱降朱文正，保你富贵。”

　　张子明假装答应，可是当汉军押着张子明来到南昌城，让他向守军喊话时，张子明却大喊：“己见过主公，大军马上就要到了，请都督坚持住。”汉军大怒，将他砍杀。

　　张子明走后，朱元璋下令徐达和常遇春解庐州之围，到南京与朱元璋会合后走水路救援南昌，胡德济解诸全之围，回到广信从陆路救援南昌。大军集结后溯江而上，从长江进入鄱阳湖后，朱元璋派兵屯扎在泾江口和湖嘴，封锁了陈友谅的退路，又派人传谕信州，占据南昌东南的武阳渡，防止陈友谅走陆路南逃。从架式上看，朱元璋这次似乎真的要毕其功于一役。

　　陈友谅听说朱元璋救兵赶到，立刻解洪都之围，率领舰队进入鄱阳湖迎战朱元璋，他对自己的大船非常有信心，在他看来，朱元璋的小船简直是来找死的。两人都很有信心，对困难估计不足，两军在鄱阳湖南部的康郎山相遇，第二天展了大搏杀。

　　陈友谅的巨舰横冲直撞，它的高度是为攻城设计的，在接近和攀登敌人的战舰时具有很大优势，朱元璋采用群狼战术，把舰队分为十一队，大船在中间，由他和徐达、常遇春率领，小船在两侧，分别由巢湖将愈海通和廖永忠率领。朱元璋告诉诸将：“先发火器，次发弓驽，接近敌船，则用短兵器击刺。”

　　第一天的战斗中，徐达一马当先，杀敌一千五百多人，还俘获一艘巨舰，俞海通的舰队用石驽发射火药筒摧毁了汉军二十多支战船，陈友谅以火炮对攻，也炸沉了朱元璋的许多战船，元帅宋贵、陈兆先等阵亡，徐达的战船也中炮起火。

　　明军主力被迫退到一个浅水区，汉军巨舰无法追击，暂时摆脱了危险，但是浅水区很容易搁浅，朱元璋的船陷于沙中无法脱身，陈友谅骁将张定边发现后直扑过来，在这千钧一发的时刻，指挥韩成穿上朱元璋的衣服，跳水而死，张定边等人以为朱元璋自杀了，齐声欢呼。

　　常遇春乘机赶来，一箭射中张定边，而俞通海、廖永忠等人也赶来救护，众船掀起了巨浪，使朱元璋的船又重新得以开动。然而常遇春的船由于搏击过猛，又陷入泥中，经众将营救仍无法脱身，这时上游漂来一艘破船，正好撞上了常遇春的船，将它撞出浅滩。

　　徐达乘坐的战舰受损严重，当天夜里，朱元璋让他带着所有受损的船只回到南京，经过头一天的厮杀，他意识到这将是一场持久战，因此让徐达回去坐镇南京，以防止张士诚在背后捅上一刀。

　　第二天战斗继续进行，明军船小且矮，不利仰攻，节节败退，将士有畏难情绪，不愿与屿立如山岳的汉军战舰作战，朱元璋情急之下斩杀了十多名退缩者，将士才殊死搏斗，院判张志雄船樯折断，难以调动，汉军一哄而上，以长枪钩刺，张志雄没有还手之力，愤而自刎。

　　枢密院同知丁普郎被包围后，被刺十余处，忍痛奋战，突然被飞来一刀砍去脑袋，身体仍持枪战立，似与敌搏杀。

　　朱元璋看到汉军战船非常密集，决定采用火攻，常遇春着着几十只装满了柴草和火药的小船，进入敌阵，连烧了汉军几条大船，陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵也被烧死，陈友仁是一个独眼龙，号五王，有勇略，是陈友谅的得力助手，他的死对陈友谅是一个很大的打击。

　　在当天的战斗中，陈友谅发现朱元璋所乘的船樯桅是白色的，就与军士们约定全力进攻白樯船，但是朱元璋早有防范，当晚就命人把所有船樯都涂上白色。第三天再战时，陈友谅发现所有船都是白樯的，顿时傻了眼。

　　但是朱元璋的火攻战术也没有收到成效，因为陈友谅吸取了前一天的教训，将舰队的队形散开，使明军的火船难以得手。去除火攻优势后，明军意识到硬拼难以取胜，许多将士要求脱离战斗，改为围困。这时南昌之围己解，朱元璋决定撤离战场，开往长江鄱阳湖口，明军舰队到达湖口，在泾江口和南湖觜建筑了防御工事，静侯陈友谅弹尽粮绝。

　　陈友谅召集部下商讨对策，右金吾将军说：“出湖难，应该焚舟登陆，退往湖南，以图再举。”

　　左金吾将军反对说：“这样做是示弱，况且如果他们以陆军追赶我们，我们将会进退失据，彻底完了。”

　　陈友谅犹豫不决，先是说：“右金吾说得对。”

　　左金吾见陈友谅不听自己的话，就带着自己的部下投降了朱元璋，右金吾也步其后尘，陈友谅一怒之下把俘来的将士全部杀死，而朱元璋却反其道而行，把所俘虏的士兵全部奉还，伤者给予医治，并祭祀战死的陈友谅部将。朱元璋给陈友谅写了一封信，奉劝他取消帝号，说道：“即幸生还，亦宜却帝号，坐待真主，不则丧家灭姓，悔晚矣。”

　　又过了几天，陈友谅粮食食尽，决定走水路从鄱阳湖口突围再经长江撤回，明军占据湖口和长江上游的有利位置进行拦堵，汉军且战且走，明军死缠烂打，一簇簇船只相互咬住搏斗，从白天打到晚上。

　　陈友谅的大船皮糙肉厚，拦之者必人仰马翻，明军小船难以拦截，如无意外，陈友谅安全撤退问题不大，但是意外偏偏发生了，陈友谅把头探出船外张望，正在这时，一支利箭飞来，穿过陈友谅的眼睛直达颅脑，陈友谅顿时毙命。

　　陈友谅死后，汉军溃不成军，太子善儿被明军俘获，张定边乘着夜色带着陈友谅的尸体及其幼子陈理逃回武昌。

　　朱元璋回到南京，论功行赏，对于此战，朱元璋总结说：“我不应该去救安丰，假如陈友谅乘虚直捣南京，大事去矣。可惜他屯兵南昌，如此愚蠢，怎么能不亡？陈友谅灭亡，天下就不难平定了。”

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